Действие игры происходит в 1992 году, во времена расцвета преступности в мегаполисах Калифорнии. Игрок управляет главным героем по имени Карл «CJ» Джонсон, афро-американцем в возрасте около 25 лет. CJ вернулся в Лос-Сантос (англ. Los Santos) после пяти лет жизни в Либерти-Сити. Карл уехал из Лос-Сантоса из-за смерти младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон (кличка «Sweet» или «Свит»).

19-летний правонарушитель Коул Харли посещает лекции, посвященные реформе тюремной системы. Однако стать на путь исправления не так то просто, когда твой преподаватель — весьма соблазнительная женщина, желающая избавиться от жестокого мужа. И Коул — ее единственный выход. Но когда мужа Кей находят мертвым, Коул получает свой главный урок — не доверяй никому!

Величайший в истории сыщик Шерлок Холмс вместе со своим верным соратником Ватсоном вступают в схватку, требующую нешуточной физической и умственной подготовки, ведь их враг представляет угрозу для всего Лондона.

Две сестры, посетив отдаленный шахтерский городок, оказываются в ловушке и, чтобы выбраться, им придется приложить немало сил в противостоянии как человеческому, так и сверхъестественному злу.